許多眼科疾病和眼睛刺激都用局部給藥的藥物產(chǎn)品治療。超過70%的眼科藥物產(chǎn)品是多劑量塑料容器封閉系統(tǒng)（CCS）中的簡(jiǎn)單溶液，通常包含一個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的藥物供應(yīng)。這些產(chǎn)品可用于治療急性或慢性疾病。液體眼科藥品的典型多劑量CCS由瓶子、配藥頂端、蓋子和封蓋或其他防篡改特征組成。這些包裝組件由FDA藥物評(píng)估和研究中心（CDER）監(jiān)管（1）。它們共同發(fā)揮作用，保護(hù)藥品的質(zhì)量，通過患者最初破封來保持產(chǎn)品無菌性，幫助給藥和給藥，并在整個(gè)使用過程中最大限度地減少產(chǎn)品污染。因此，眼科藥品包裝被認(rèn)為比用于固體口服藥物劑型的包裝對(duì)產(chǎn)品性能和安全性更為關(guān)鍵。

由于制造商之間的CCS設(shè)計(jì)不同，用仿制藥替換品牌或參考上市藥物（RLD），或在藥物產(chǎn)品的不同仿制藥版本之間切換，可能會(huì)導(dǎo)致不必要的混淆和患者風(fēng)險(xiǎn)。本文研究了說明這些問題的五個(gè)案例研究。前兩個(gè)涉及患者安全，因?yàn)樘囟òb設(shè)計(jì)缺陷存在局部外部眼損傷的風(fēng)險(xiǎn)。由于RLD和替代仿制藥包裝性能在瓶子/蓋子扭矩規(guī)格、滴管頂端的刺穿以及預(yù)期藥物劑量/體積的一致輸送方面存在差異，其他藥物在患者接受度方面存在差異。

案例研究一：防篡改環(huán)功能

最近在上市后審查期間發(fā)現(xiàn)的一個(gè)安全問題涉及使用非保留塑料防篡改環(huán)（即環(huán)或帶）來密封瓶子和蓋子（圖1）。當(dāng)患者第一次擰開新的瓶蓋時(shí)，他或她會(huì)斷開環(huán)和瓶蓋之間的連接，從而提供可見的證據(jù)證明瓶子已被打開。

圖 1：帶有非固定防篡改環(huán)的眼藥水瓶。（A）許多不同的容器封蓋供應(yīng)商提供這些瓶子和瓶蓋配置。（B）容器封閉系統(tǒng)的設(shè)計(jì)不是為了將塑料環(huán)固定在瓶頸上。因此，當(dāng)瓶子倒置以施用眼藥水時(shí)，塑料環(huán)可能會(huì)從患者眼睛的瓶頸上滑落。（C）當(dāng)蓋子和環(huán)之間的密封破裂時(shí)形成的環(huán)上的尖銳脊會(huì)導(dǎo)致角膜擦傷。FDA建議這些眼科瓶設(shè)計(jì)包括一個(gè)積極的保持機(jī)制，以防止戒指在產(chǎn)品使用過程中滑落。（作者提供）

取下蓋子后，塑料防拆封環(huán)位于瓶頸底部。除非瓶子的設(shè)計(jì)可以防止它從瓶子的頸部滑落，否則當(dāng)瓶子倒置以輸送眼藥水時(shí)，這個(gè)松散的塑料環(huán)可能會(huì)脫落。消費(fèi)者向FDA投訴，在服用藥品期間，防篡改環(huán)落在患者的眼睛上，導(dǎo)致眼睛刺激和受傷。在某些情況下，當(dāng)蓋子和密封件之間的橋梁斷裂時(shí)，會(huì)產(chǎn)生尖銳的塑料尖刺，從而劃傷患者的角膜。

FDA正在識(shí)別所有品牌和仿制藥眼科藥品，這些產(chǎn)品包裝在瓶子里，帶有不可保留的防篡改環(huán)，并發(fā)布了安全警報(bào)（2）。此警報(bào)建議申請(qǐng)人更改CCS設(shè)計(jì)或重新設(shè)計(jì)瓶頸和戒指，使其與一次性塑料飲料瓶（如水或蘇打水瓶）上的形狀相似，以防止防篡改環(huán)在使用時(shí)從瓶子上脫落。

為了應(yīng)對(duì)眼睛受傷的風(fēng)險(xiǎn)，一些申請(qǐng)人建議更改包裝標(biāo)簽，指示患者在施用眼藥水之前從瓶頸上取下防篡改環(huán)。然而，這種標(biāo)簽變化是不可取的，因?yàn)樗鼈儠?huì)促進(jìn)對(duì)產(chǎn)品瓶的更多操縱，并增加患者意外觸摸藥物分配器頂端的可能性，從而導(dǎo)致藥物污染。擬議的標(biāo)簽更改也可能與其他標(biāo)簽信息相矛盾，這些信息指示患者避免通過用手指觸摸分配器頂端或允許其與眼睛、面部或其他表面接觸來污染分配器頂端。

防篡改包裝是作為醫(yī)療器械（例如隱形眼鏡溶液）監(jiān)管的非處方藥（OTC）藥品和眼科制劑的一項(xiàng)特定要求，以防止在零售期間向公眾提供的產(chǎn)品摻假（3）。雖然處方眼科藥品傳統(tǒng)上對(duì)藥房柜臺(tái)后面的產(chǎn)品使用收縮包裝式瓶封，但許多申請(qǐng)人建議處方眼科產(chǎn)品使用防篡改封條技術(shù)。建議在為眼科產(chǎn)品建議使用防篡改環(huán)的情況下，應(yīng)在CCS設(shè)計(jì)中內(nèi)置一個(gè)積極的固定裝置來固定環(huán)。

案例研究二：塑料顆粒脫落

近日，消費(fèi)者亦投訴，在使用多種無菌眼藥膏時(shí)，有異物顆粒進(jìn)入患者眼睛，導(dǎo)致眼睛刺激、疼痛、眼部不適、淺表眼損傷等不良事件。這些類型的傷害與CCS的小塊塑料或塑料顆粒屑有關(guān)。在一種特殊情況下，從眼科管上擰下蓋子會(huì)導(dǎo)致蓋子脫落塑料顆粒。眼科管供應(yīng)商的根本原因分析 （RCA） 確定缺陷與封蓋過程中的扭矩過大或輕微的帽管未對(duì)準(zhǔn)有關(guān)，這需要調(diào)整工具設(shè)備。藥品制造商選擇召回特定批次的受影響藥品，以回應(yīng)消費(fèi)者投訴。FDA的MedWatch系統(tǒng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)此類產(chǎn)品質(zhì)量案例，因?yàn)樵谑褂酶鞣N眼科藥物產(chǎn)品時(shí)，患者眼睛中顆粒脫落的投訴頻率很高。

案例研究三：瓶蓋過緊的患者包裝界面問題

本案例說明了患者在打開眼科產(chǎn)品中的瓶蓋和/或密封件時(shí)所面臨的挑戰(zhàn)。眼科產(chǎn)品瓶明顯小于飲料瓶，由于可用于抓取和操作瓶蓋的表面積有限，通常需要額外的努力才能擰開瓶蓋。如果藥物產(chǎn)品旨在供老年患者或靈活性降低的患者使用，則此問題會(huì)放大。

在一個(gè)特殊案例中，有許多消費(fèi)者抱怨眼藥瓶上的蓋子擰得太緊。上市后評(píng)估研究證實(shí)了打開瓶子的困難，F(xiàn)DA要求制造商修改藥品CCS的扭矩規(guī)格，以便更容易打開瓶蓋。申請(qǐng)人最初的策略是減少瓶蓋和密封圈之間的橋數(shù)，以減少開瓶的扭矩。然而，這種方法失敗了，因?yàn)闃蛄涸诜馍w過程中過早斷裂，使防篡改安全密封機(jī)制失效。申請(qǐng)人的答復(fù)是使用不同的塑料樹脂制作瓶蓋，并進(jìn)行機(jī)械橋斷裂扭矩調(diào)查，然后對(duì)裝有用新樹脂制造的瓶蓋的瓶子進(jìn)行人體使用資格研究。使用新蓋子使開蓋過程更簡(jiǎn)單、更易于患者使用，需要更小的扭矩力來破壞密封。新的瓶蓋樹脂被應(yīng)用于申請(qǐng)人的整個(gè)眼科產(chǎn)品線，成功地緩解了與瓶蓋過緊相關(guān)的患者/包裝界面問題。

案例研究四：用于刺穿滴管頂端的釘子設(shè)計(jì)

同樣有問題的是CCS設(shè)計(jì)，需要多步驟程序來刺穿眼科滴管頂端。這些設(shè)計(jì)似乎使患者感到困惑。在一組案例中，CCS設(shè)計(jì)中的一個(gè)嚴(yán)重缺陷是密封瓶和一個(gè)螺旋蓋，蓋子內(nèi)側(cè)有一個(gè)插口（尖刺）。這種設(shè)計(jì)要求患者或護(hù)理人員采用多步驟過程來提供眼藥水（見圖2）。首先，他們扭轉(zhuǎn)蓋子，打破密封，然后取下塑料環(huán)，以便當(dāng)螺旋蓋返回瓶子并擰緊時(shí)，蓋子下方的釘子定位以刺穿滴管頂端并形成一個(gè)孔。

圖 2：打開瓶子并刺穿滴管頂端的多步驟過程。（A） 這種瓶子/蓋子設(shè)計(jì)的特點(diǎn)是在蓋子的內(nèi)側(cè)有一個(gè)尖刺，用于刺穿滴管頂端。最初擰下蓋子并取下塑料環(huán)。（乙、丙）然后將蓋子放回瓶子并擰緊，以使釘子刺穿滴管頂端。（D） 取下蓋子會(huì)露出滴管頂端上的孔徑。刺穿瓶尖的程序使患者群體感到困惑，并導(dǎo)致孔徑大小可變且無法控制給藥劑量。FDA建議這種類型的尖峰設(shè)計(jì)不要用于眼科藥品。（作者提供）

然而，由于這種多步驟穿刺手術(shù)的復(fù)雜性，患者對(duì)需要哪種手術(shù)來產(chǎn)生適當(dāng)大小的孔徑感到困惑。結(jié)果，一些患者使用刀和剪刀刺穿頂端，這增加了使用這些家用工具受傷的風(fēng)險(xiǎn)。此外，這種設(shè)計(jì)導(dǎo)致孔徑大小高度可變，眼藥水大小和輸送到眼睛的藥物量存在顯著差異。這種可變性也導(dǎo)致了對(duì)藥品沒有持續(xù)規(guī)定的使用期限的投訴。

為了減輕這種風(fēng)險(xiǎn)，申請(qǐng)人修改了產(chǎn)品標(biāo)簽，在紙箱和包裝說明書上包括更明確的說明和原理圖，以便用戶能夠正確創(chuàng)建孔徑。然而，這些步驟并沒有解決問題，消費(fèi)者和著名的眼科組織繼續(xù)注意到設(shè)計(jì)存在問題。然后，申請(qǐng)人重新設(shè)計(jì)了CCS，使用更傳統(tǒng)和直觀的方法（即，不需要取下蓋子的單步打開過程）。

由于這種情況，現(xiàn)在通常會(huì)發(fā)出信息請(qǐng)求，以詢問容器封閉頂端是否密封，直到患者打開時(shí)激活。在通過激活打開密封頂端的情況下，不鼓勵(lì)需要取下蓋子的多步驟程序。通常頂端涉及簡(jiǎn)單、直觀的扭轉(zhuǎn)而不取下蓋子的單步程序。

案例研究五：給藥量的差異

如前所述，正確調(diào)整滴管光圈的大小對(duì)于控制倒置和輕輕擠壓瓶子時(shí)滴眼液的量和滴眼液的速率至關(guān)重要。在一個(gè)與滴管性能有關(guān)的特定案例中，有許多患者抱怨藥物產(chǎn)品沒有持續(xù)到規(guī)定的使用期限。觀察到仿制藥包裝比用于RLD的包裝向眼睛釋放更大的眼藥水。對(duì)市售藥品的樣品進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果顯示，與RLD相比，仿制藥的眼藥水尺寸明顯更大（49.2微升對(duì)34.1微升）。一般來說，眼科溶液的平均滴眼液量約為 28 至 32 微升。盡管仿制藥釋放的液滴尺寸明顯大于RLD，但這并沒有導(dǎo)致過度的藥物暴露，因?yàn)轶w積超過了可以保持在眼睛死胡同中而不會(huì)溢出的水平，約為30微升（4）。然而，仿制藥的過大滴大小確實(shí)導(dǎo)致消費(fèi)者抱怨供應(yīng)不足，這與藥品在長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月的處方期內(nèi)沒有持續(xù)有關(guān)。

仿制藥眼科藥品必須在藥學(xué)上與RLD相當(dāng)，作為該要求的一部分，眼科產(chǎn)品的申請(qǐng)人應(yīng)證明滴劑的大小與RLD的滴劑沒有顯著差異。這與2008年公民請(qǐng)?jiān)笗幕貞?yīng)（5）一致，該答復(fù)指出FDA審查“作為質(zhì)量審查的一部分，以確保當(dāng)消費(fèi)者使用時(shí)，仿制藥將具有[與品牌產(chǎn)品]相當(dāng)?shù)慕桓短卣鳌；谶@些要求和期望，本案中的申請(qǐng)人同意更換滴管頂端，以糾正兩種CCS設(shè)計(jì)之間滴管性能的差異，從而使滴眼液尺寸與RLD產(chǎn)品更具可比性。由于RLD和仿制藥之間滴眼液量的差異，F(xiàn)DA的立場(chǎng)是，擬議藥物產(chǎn)品的滴大小不應(yīng)與RLD的滴大小顯著不同。

結(jié)論

FDA/CDER藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）主要從包裝組件如何影響藥品從包裝到患者使用和治療的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的角度，關(guān)注容器封閉系統(tǒng)的質(zhì)量審查。為了更好地管理患者風(fēng)險(xiǎn)和可接受性問題，F(xiàn)DA一直在越來越多地評(píng)估患者對(duì)藥品的處理或使用的影響，直到CCS提供最后一個(gè)標(biāo)記劑量。FDA建議申請(qǐng)人在設(shè)計(jì)眼科包裝時(shí)考慮目標(biāo)患者群體，特別是因?yàn)槟繕?biāo)患者可能是運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)困難的老年人，或者可能有某些與視力受損相關(guān)的醫(yī)療狀況。這種以患者為中心的關(guān)注符合更廣泛的FDA目標(biāo)，即將藥品質(zhì)量屬性與患者在客觀和可衡量結(jié)果方面的可接受性聯(lián)系起來。

本文介紹的案例是可能影響品牌和仿制藥的容器封閉設(shè)計(jì)缺陷的一般示例。在許多情況下，由于CCS質(zhì)量缺陷而導(dǎo)致的眼睛刺激，不適和淺表眼損傷等安全信號(hào)被報(bào)告為不良事件。當(dāng)藥品制造商收到這些關(guān)于藥品包裝性能的市場(chǎng)投訴時(shí)，他們通常會(huì)建議對(duì)標(biāo)簽說明進(jìn)行修訂，以糾正所注意到的包裝問題。雖然這種策略可能更快、更容易實(shí)施，但標(biāo)簽修訂通常不是補(bǔ)救包裝設(shè)計(jì)缺陷的合適替代品，只應(yīng)被視為特定條件下的臨時(shí)解決方案。更有效的策略應(yīng)該是重新設(shè)計(jì)或更換有缺陷的CCS組件，作為糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）計(jì)劃的一部分。

鑒于CCS的復(fù)雜性和對(duì)眼睛造成傷害的固有風(fēng)險(xiǎn)，仔細(xì)考慮眼科包裝的性能屬性至關(guān)重要。每

FDA關(guān)于藥品容器封口的指南（6），具有“特殊"功能的包裝組件應(yīng)合格，以表明它們正確執(zhí)行預(yù)期功能。這些包括防篡改項(xiàng)圈、專用密封件和藥物輸送組件，所有這些都被認(rèn)為是“特殊"功能組件。FDA建議，當(dāng)新提議的或新的CCS作為新藥申請(qǐng)（NDA），縮寫新藥申請(qǐng)（ANDA）或補(bǔ)充NDA或ANDA的數(shù)據(jù)包的一部分提交時(shí)，進(jìn)行適當(dāng)?shù)馁Y格認(rèn)證并提供數(shù)據(jù)供FDA審查，以支持可用性并評(píng)估擬議包裝組件的風(fēng)險(xiǎn)。這有助于確保用于包裝市售眼科藥品的各種CCS設(shè)計(jì)之間的包裝性能的安全性和一致性。

確認(rèn)

作者希望感謝CDER的同事Susan Rosencrance博士，F(xiàn)rank Holcombe Jr.博士，Pick-Wei Lau博士，Geoffrey Okelo M.Chem.，MBA和Keith Olin，PharmD在起草本文時(shí)提供的有益討論和建議。我們還要感謝監(jiān)管事務(wù)辦公室（ORA）的以下其他同事提供FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的信息：John Diehl，Latorie Jones，Shelby Marler，Massoud Motamed和Rebeca Rodriguez。最后，我們要感謝FDA CDERdesignz提供的眼藥水瓶照片。